医药生物技术 | 肝炎病毒家族中被忽视的“杀手”,你了解吗?

2021/03/15 作者: 来源: 药葫芦娃 打印

不久前,世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁”的目标,我国在乙型肝炎的防控上取得了举世瞩目的成就,但是丙型肝炎防治工作仍需努力。

对于丙型肝炎,你了解多少呢?

今天,药娃带大家一起学习下有关丙型肝炎的知识吧。

丙型肝炎知多少

丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎,是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。

HCV主要经血液传播,途径包括:

(1)经输血和血制品、单采血浆回输血细胞传播。

(2)经破损的皮肤和黏膜传播。

抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2% ,合并HIV感染时,传播的危险性增至20%。

HCV属于RNA病毒,其基因组内基因能编码一长约3000个氨基酸的多聚蛋白前体。该前体经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后,可裂解成独立病毒蛋白,包括3种结构蛋白和4种非结构蛋白。HCV的基因易变异,目前已知的HCV可至少分为6个基因型及多个亚型。

人造病毒有何用

自从丙型肝炎病毒被发现以后,丙型肝炎治疗药物的筛选就成了刻不容缓的任务。而要想筛选丙肝治疗药物,就必须有丙肝病毒细胞培养模型。

德国病毒学家巴腾许拉格(Ralf Bartenschlager)首先用莱斯(Charles M. Rice)教授所构建的,被证明可以感染黑猩猩的丙肝病毒的“共有基因序列”去感染肝脏细胞,但是却失败了。后来他在构建模型时去掉了丙肝病毒基因组中那些与RNA复制无直接关系的部分,构建出了精简的人造病毒——复制子。这一次,试验终于成功的感染了肝脏细胞。

随后,巴腾许拉格等人对复制子病毒RNA进行了一系列改进,终于得到了可以在培养细胞中高效复制的“丙肝病毒RNA”。该“丙肝病毒RNA”不会产生出完整的丙肝病毒颗粒,但可以在细胞中繁殖。该感染模型可用来研究丙肝病毒RNA复制的生物学机制并用来筛选抑制丙肝病毒复制的候选药物,为丙肝泛基因型疗法奠定了基础。

丙肝患者迎来新曙光

目前丙肝泛基因疗法中用到的直接抗病毒药物(DAAs)主要包括NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂和NS5A复制复合物蛋白抑制剂三大类。

NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂通过与NS3/4A蛋白酶活性中心发生可逆共价或非共价结合,竞争性地抑制酶活性,在翻译后水平上干扰HCV复制,从而迅速降低HCV的RNA水平。

NS5B是RNA依赖性RNA聚合酶,参与HCV的RNA复制过程。根据其结合位点的不同,NS5B聚合酶抑制剂又可分为核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂两大类。

NS5A复制复合物蛋白抑制剂通过抑制NS5A的高度磷酸化,或改变NS5A的亚细胞定位,从而干扰HCV病毒基因组的复制和子代病毒组装过程。

然而,值得注意的是,因为HCV易变异,感染宿主后,经一定时期,HCV感染者体内的HCV变异株类型会发生变化,即NS3/4A、NS5A和NS5B的DAAs靶点可能出现替代突变,进而影响DAAs治疗的敏感性。因此,在用DAA治疗的过程中,应高度重视丙肝病毒的变异。

虽可治愈挑战尚存

丙肝是医学史屈指可数能够被治愈的慢性疾病之一。如今,丙肝患者几乎都能被治愈。人类与丙型肝炎的斗争似乎已经进入了尾声,但实际上,同样为肝炎病毒,甲肝和乙肝的预防疫苗早已被使用多年,而丙肝的预防疫苗依旧没能被研发出来。相比于甲肝和乙肝病毒,丙肝病毒更容易变异,使得丙肝疫苗开发更加困难。此外,在全球范围内推广丙肝的直接抗病毒治疗依然任重道远,只有进一步降低用药成本,才能更好地惠及全球病患。


作者:药葫芦娃医药生物技术科普组供稿

注:本文摘自“药葫芦娃”微信公众号,转载请注明出处。



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