国内外新型冠状病毒疾病相关医学对策研究进展(1.25~2.3)

2021/02/18 作者: 来源: 本网原创 打印

本报告将国内外新型冠状病毒疾病(COVID-19)相关医学对策分为疫苗、抗体、其他治疗药物三个研究领域,疫苗筛选了近两周内有研究进展的项目,抗体、其他治疗药物筛选了目前已进入临床阶段同时近两周内有研究进展的项目,按照国别进行了梳理。

本报告所收录的新闻均为目前报道的关于该项目最新的进展,追踪时间为2021年1月25日-2月3日。

一、疫苗(中国2项,美国4项,英国1项,俄罗斯1项)

中国

(一)三叶草生物蛋白亚单位疫苗Ⅰ期临床结果发表

近日,《柳叶刀》以“在线优先”的形式,发表了三叶草生物“S-三聚体”重组亚单位新冠候选疫苗(SCB-2019)的Ⅰ期临床试验中期分析结果。结果表明,候选疫苗可以诱导出高水平的中和抗体,并表现出了良好的安全性和耐受性。

SCB-2019是一种新冠病毒表面抗原S蛋白三聚体亚单位候选疫苗,采用了三叶草生物独有的Trimer-Tag(蛋白质三聚体化)专利技术来构建重组蛋白疫苗。新冠病毒是RNA病毒,其表面抗原S蛋白具有三聚体结构,病毒通过其三聚体抗原(S蛋白)与宿主细胞表面ACE2受体结合,从而进入人体细胞。正是S蛋白的这一特点使其成为疫苗开发的主要目标抗原。“S-三聚体”类似于天然三聚体病毒表面蛋白,并可通过哺乳动物细胞培养进行快速表达。

SCB-2019所采用的重组蛋白疫苗技术也已在流感、带状疱疹、乙肝等疫苗中被证明稳定可行。这一技术可以通过特定生产工艺迅速扩大生产规模,此外,该款疫苗还具有与多种佐剂兼容的优势,可加强疫苗的保护作用。此前,三叶草生物的这款“S-三聚体”新冠候选疫苗被证实在标准冰箱条件(2-8 ℃)环境下保持长达6个月以上的稳定(更长期稳定性研究正在进行中),适合在全球范围内分发。

此次发表的Ⅰ期试验是SCB-2019首次在人体中进行剂量确定和两种不同佐剂的研究。试验在澳大利亚开展,招募年轻成人(18-54岁)和老年成人(55-75岁)两个年龄段的健康受试者。受试者随机分组接受候选疫苗SCB-2019(3μg、9μg或30μg)或安慰剂(0.9%生理盐水),两剂疫苗间隔21天。所测试的SCB-2019有三种不同佐剂形式,不含佐剂(仅“S-三聚体”蛋白),与AS03或CpG/铝佐剂联合使用。此次分析共纳入148名在第二剂接种后至少接受了4周随访的受试者。

数据结果显示,疫苗耐受性良好,大多数局部不良事件为注射部位疼轻度痛。AS03佐剂SCB-2019疫苗(44%-69%)比CpG/铝佐剂组SCB-2019疫苗(3%-13%)更频繁出现局部事件。有两例3级不良事件(9μg AS03佐剂和9μg CpG/铝佐剂组出现疼痛)。

第一次接种后,年轻成人(38%)的全身不良反应发生率比老年成人(17%)更高,但在第二次接种后两个年龄组全身不良反应发生率相似(34%和30%)。

不含佐剂的SCB-2019引起的免疫反应最小(第50天时有3例血清学转化),但两种佐剂固定剂量的SCB-2019在年轻成人和老年成人中都诱导了高滴度、高血清转化率的结合抗体和中和抗体。在第36天时,抗SCB-2019 IgG抗体的几何平均滴度(GMT)在AS03佐剂组为1567–4452,在CpG/铝佐剂组为174–2440。AS03佐剂的所有剂量组和CpG/铝佐剂30μg组所诱导的抗体滴度,均高于一组新冠患者康复期血清样品中的抗体滴度。

基于这些数据,研究团队认为,AS03佐剂或CpG/铝佐剂配方的“S-三聚体”SCB-2019疫苗均可引发针对新冠病毒的强大体液免疫反应和细胞免疫反应,并具有较高的病毒中和活性。两种佐剂疫苗制剂均具有良好的耐受性,适合进一步的临床研发。

目前,三叶草生物与Dynavax公司(合作CpG/铝佐剂系统)已宣布,计划在2021年上半年启动“S-三聚体”重组蛋白亚单位新冠候选疫苗与CpG/铝佐剂系联合使用的全球范围Ⅱ/Ⅲ期临床有效性试验,并有望于2021年年中发布该临床试验的疫苗有效性中期结果。

(药明康德公众号2月3日报道,https://mp.weixin.qq.com/s/INJTgCo3rGR9c4tk2ynMyA)


二、抗体(美国2项,美国/英国1项)

美国

(一)礼来抗体组合疗法可降低患者住院/死亡风险70%,达到Ⅲ期临床终点

礼来公司宣布,由中和抗体bamlanivimab(LY-CoV555)和etesevimab(LY-CoV016)构成的抗体组合疗法在名为BLAZE-1的Ⅲ期临床试验中达到主要终点。与安慰剂组相比,治疗组显著降低患者与COVID-19相关的住院和死亡事件。

Bamlanivimab是礼来与AbCellera公司联合开发的中和抗体,已经被美国FDA授予紧急使用授权(EUA),用于治疗高风险患者的轻度至中度COVID-19。礼来上周发布的Ⅲ期临床试验结果表明它作为预防疗法,能够将养老院居住的老年人患病风险降低80%。

Etesevimab(LY-CoV016,又名JS016)最初由君实生物与中国科学院微生物所共同开发,去年礼来从君实生物获得授权,主导大中华地区以外全球地区的临床开发。

这两款抗体均靶向刺突蛋白受体结合域(RBD),但是靶向RBD的不同表位,因此组合疗法可能产生更好的治疗效果。

在Ⅲ期临床试验BLAZE-1中,总计1035名高风险COVID-19患者在标准护理的同时,接受了中和抗体组合疗法或者安慰剂的治疗。试验结果表明,中和抗体组合疗法组中出现11起患者住院或死亡事件(2.1%),对照组这一数值为36(7.0%),这意味着抗体组合疗法将患者的住院和死亡风险降低70%(p=0.0004)。

在患者死亡数据方面,两组之间的差异更为明显。研究中总计出现10例患者死亡,全部出现在安慰剂组,抗体组合疗法组没有任何患者死亡。

此外,中和抗体组合还达到了临床试验的多个次要终点。例如,与安慰剂相比,在接受治疗后的不同时间点都显著降低患者体内的病毒载荷。

礼来公司表示,该公司已经向美国FDA递交EUA申请,使用这一组合疗法治疗高风险患者的轻度至中度COVID-19。该公司与安进公司(Amgen)合作,预计在今年年中能够生产100万剂bamlanivimab和etesevimab用于组合疗法。为了提高使用这一疗法的便捷性,该公司已经向美国FDA提供数据,支持将静脉输注时间从60分钟降低至16分钟。

(药明康德公众号1月26日报道,https://mp.weixin.qq.com/s/rCXfw6gCXqCcNMLF4E33aQ)


三、其他治疗药物(美国2项)

美国

(一)抗肿瘤药物plitidepsin有望成为新型抗新冠病毒药物

近日,在顶尖学术期刊《科学》在线发表的一篇论文中,由美国加州大学旧金山分校(UCSF)和西奈山伊坎医学院(ISMMS)领衔的研究团队表明,一种抗肿瘤新药显示出了临床治疗COVID-19的重要潜力。临床前实验结果显示,这种药物可以有效抑制新冠病毒复制,抗病毒活性达到实验对照药物瑞德西韦(remdesivir)的27.5倍。

plitidepsin是一种有条件批准用于治疗多发性骨髓瘤的药物。在一项新的研究中,通过在临床前模型中开展研究,来自美国西奈山伊坎医学院、马里兰大学医学院和加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员报道,plitidepsin比瑞德西韦更有效地抵抗SARS-CoV-2。相关研究结果于2021年1月25日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A”。

plitidepsin(英文商品名Aplidin),最初是从地中海的一种白色海鞘Aplidium albicans中分离提取出来的,由西班牙的一家生物医药公司PharmaMar开发。目前该药已被澳大利亚监管机构批准,用于治疗多发性骨髓瘤,一种相对罕见的血液恶性肿瘤。

plitidepsin会特异性地结合一种真核翻译延伸因子eEF1A2,从而干扰真核细胞中的蛋白质翻译过程。而在新冠病毒的生命周期中,病毒正需要利用宿主细胞的这套蛋白质翻译过程,来完成大量复制。因此,科学家们基于这一点,开始从此类翻译抑制剂中筛选有可能对抗新冠病毒的药物。

研究人员首先在培养的人类细胞中检测了plitidepsin的抗病毒活性,并以已获FDA紧急使用授权治疗新冠的药物瑞德西韦作为对照之一。实验结果显示,plitidepsin可以有效抑制新冠病毒的复制,IC90为0.88 nM,是同种细胞中瑞德西韦测试结果的27.5倍。

根据进一步体外实验的结果,研究人员认为,将plitidepsin与瑞德西韦组合使用,可以使两种药物相辅相成,发挥更好的抗病毒效果。

随后,研究团队在两种小鼠模型中,测试了plitidepsin的体内效果。在感染病毒之前注射药物进行预防性治疗,使动物肺部组织的新冠病毒载量减少2个数量级。组织病理学分析还显示,这种药物可以减轻肺炎症状。这些结果综合起来表明,plitidepsin对于治疗新冠或可发挥重要的临床疗效。

与其他靶向病毒蛋白酶的药物不同,这种药物的抗病毒思路针对的是宿主蛋白而不是病毒蛋白。“这意味着,如果能用plitidepsin成功治疗COVID-19,新冠病毒将不会轻易通过突变而获得耐药性。”该研究主要作者Kris White教授解释说。

研究机构的新闻称,这支研究团队最近已和英国的科学家展开合作,评估plitidepsin是否能抑制最近流行的变异毒株B.1.1.7。根据已公布在预印本网站bioRxiv的初步结果,这种药物对新冠病毒的B.1.1.7突变体同样具有抗病毒活性,与抗原始病毒株的活性相当。

论文中还指出,开发这一药物的PharmaMar公司目前已完成了治疗新冠的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,正在推进Ⅱ/Ⅲ期临床试验。事实上,2020年3月13日,PharmaMar公布了用plitidepsin治疗人冠状病毒HCoV-229E的体外研究结果。HCoV-229E的增殖和传播机制与新冠病毒非常相似,因为这两种冠状病毒都利用eEF1A蛋白来复制繁殖。在2020年4月份,PharmaMar获西班牙药监局批准展开用Aplidin (Plitidepsin)治疗新冠患者的APLICOV-PC临床试验。

(MedSci梅斯网1月30日报道,https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=932c206483ba)


注:本报告信息摘录自网络媒体,不代表中国药学会科技开发中心的观点,所述内容仅供参考。

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